E6/E7基因，高危型HPV導緻宮頸癌的元兇
宮頸癌和HPV病毒
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，全世界每年約有50萬宮頸癌新發病例，每年約有23萬女性死于宮頸癌。在不同地區、不同經濟狀況的國家，宮頸癌的發病率和死亡率有着顯著的差别，其中80%的病例發生在發展中國家。我國每年約有15萬宮頸癌新發病例，每年約有8萬人死于宮頸癌，其死亡率居婦科腫瘤的第二位。近年來，宮頸癌新發病例數在逐漸上升，并呈年輕化的趨勢。
經過大量流行病學和病毒學研究證實，宮頸組織發生癌前病變直至發展為浸潤性癌症與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染有關。HPV病毒屬于乳頭多瘤空泡病毒科病毒屬，是一種小型、無外包膜的環狀DNA病毒。HPV感染主要是上皮組織，具有高度的宿主特異性，對人體特異部位的上皮細胞具有親和力。在已發現的120多種HPV基因型中，有14種亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)在大多數宮頸癌中會出現，被認為是高危緻癌風險的亞型，簡稱“高危型”。
E6、E7基因的緻癌機理
環狀HPV基因組包括兩類編碼基因區，即七個早期區(E1、E2、E4、E5、E6、E7和E8)基因和兩個晚期區(L1和L2)。L1和L2編碼病毒衣殼蛋白，在病毒顆粒自我組裝以及侵入目标細胞時起協調和識别作用。而早期區(E區)編碼蛋白基因中，由E6和E7基因編碼的緻癌蛋白是導緻宮頸上皮癌變的重要因子，這兩種蛋白通過抑制兩種主要抑癌蛋白p53和視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)使被感染的細胞可無限增殖并惡性轉變。p53的主要作用是發現DNA持續損傷時激活DNA修複蛋白，抑制細胞生長，當DNA損傷無法修複時會加速細胞凋亡，E6緻癌基因過度表達的蛋白抵消了p53的多種抑癌作用，允許出現DNA損傷的細胞能夠繼續分裂。pRb作為一種抑癌蛋白，則通過調控細胞周期避免細胞過度生長，E7緻癌基因表達的蛋白與pRB蛋白結合，導緻蛋白降解和與pRb結合的E2F轉錄因子的釋放。這些遊離的E2F轉錄因子會激活許多參與在G1/S期調控點的細胞周期調控基因。這種聯合效應使得存在未修複DNA損傷的細胞可以無限增殖并且保持過度增殖狀态。
低危型HPV E6/E7蛋白在阻礙p53和pRb功能方面不如高危型的E6/E7蛋白強烈。從而，低危型HPV感染僅與良性增生相關，如，尖銳濕疣和易消退的低級别上皮内瘤變。
E6、E7 mRNA: 新的高危型HPV檢查标志物
E6、E7基因表達癌蛋白，DNA需要首先被激活，轉錄大量的E6、E7 mRNA，然後再由mRNA 翻譯成相應的癌蛋白。所以E6、E7 mRNA 的大量表達是細胞發生高級别病變的一個信号。作為一個新的生物标記，相比DNA，E6、E7 mRNA與“病變”的相關性更好，也越來越受到各方的關注。美國FDA已于2012年批準了全球第一個基于E6、E7 mRNA 的高危型HPV檢測試劑盒 – Aptima HPV。
