聯手巨頭卡位MASH，瑞博生物已遙遙領先
/朝聞通/全球MASH(代謝功能障礙相關脂肪性肝炎)領域的FIC産品Rezdiffra市場銷售持續超出預期。
2025年，Rezdiffra上市後首個完整銷售年度銷售額輕松突破10億美元，正式跨入重磅炸彈行列。華爾街一緻預期2026全年銷售達到約15億美元，而Goldman Sachs預測其全球年銷售峰值可達65億美元。
在驚歎MASH未滿足臨床需求帶來的巨量市場同時，Rezdiffra的重磅炸彈效應也格外明顯：Madrigal正通過這個品種打通MASH賽道從臨床到商業化的全鍊條，照亮了一條進階初級MNC的道路。
成為MNC單靠Rezdiffra顯然不夠。Madrigal需要圍繞這個基石藥物打造一個MASH核心矩陣，盡可能覆蓋各個細分亞組人群。毫無疑問，Madrigal已經初嘗小分子藥物的藥效"甜頭"，而小核酸藥物憑借精準治療、長效給藥的優勢，已被其視為下一個大力押注的賽道。
2026年2月，Madrigal與瑞博生物開啟了6款siRNA管線的全球合作，總金額高達44億美元。而在7月2日，也就是合作公告後的5個月内，瑞博就宣布了第一個裡程碑的落地，足以見得雙方對于合作的重視程度及高效落地執行力。
深度綁定處于起爆期的Madrigal，瑞博生物未來的成長潛力也值得重點關注。
01 Madrigal在MASH市場的優勢與謀斷
Rezdiffra的爆賣，折射出MASH這個巨大未滿足臨床需求壓制的實在太久了。
MASH是全球肝病中最大的未滿足臨床需求之一。全球約5%成人受其影響，但診斷率極低，有研究指出可能不足5%，存在巨大的未被識别人群。更關鍵的是，MASH的纖維化進程難以逆轉，一旦進展至F3/F4期，肝移植往往成為唯一選擇。弗若沙利文數據顯示，預計2025年全球和中國的MASH市場規模将分别達到107億美元、32億元，并于2030年達到322億美元、355億元。
THR-β激動劑Rezdiffra，在2024年3月被FDA批準用于伴有中度至晚期纖維化(F2-F3期)的非肝硬化MASH成人患者，它解決了MASH治療的核心痛點：MAESTRO-NASH三期研究中，Rezdiffra實現了MASH消退且纖維化未惡化(約30%患者達标)以及纖維化至少改善一個階段且MASH未惡化(約26%患者達标)的雙重組織學終點。
但Rezdiffra并非終極答案。僅三成左右患者可在單藥治療下達到預設組織學應答标準，超七成人群無法通過單藥實現理想的肝組織改善。MASH的多機制病理特征決定了聯合用藥是必然趨勢，這也促使Madrigal将聯合用藥視為進階MNC的核心戰略。
除了THR-β激動劑外，目前全球MASH賽道有力競争藥物分别為GLP-1類藥物、FGF21類似物和小核酸藥物，GLP-1類藥物與Rezdiffra同屬全身代謝調節藥物，在機制上存在部分重疊，缺乏對肝髒特定緻病基因通路的精準幹預;FGF21類似物雖具有直接肝髒獲益，但給藥間隔較短(依從性稍差)，目前開發方更傾向于單藥推進。相比之下，siRNA藥物與Rezdiffra聯用的邏輯最為堅實，主要體現在4個層面：
1）機制互補-siRNA：通過RNA幹擾精準沉默緻病基因(如PNPLA3、HSD17B13、MARC1等)從上遊切斷疾病驅動通路，與Rezdiffra改善肝髒代謝微環境形成“基因沉默+代謝調節”正交組合，通過不同作用機制藥物組合，争取有機會實現疊加療效;
2）聯用安全性：siRNA采用GalNAc偶聯技術，僅靶向肝細胞，全身暴露量低，與Rezdiffra聯用幾乎不存在藥物-藥物相互作用(DDI)風險，聯用安全性更佳;
3）超長效給藥，依從性疊滿：siRNA可實現半年甚至更長給藥間隔，可與Rezdiffra形成“日常代謝基礎調控 + 階段性長效精準幹預” 的理想治療範式，大幅提升長期治療依從性;
4）靶點拓展性強：MASH的遺傳和病理異質性極強，涉及多條疾病通路，siRNA平台的模塊化可快速針對性進行開發，同時布局多個聯用方向，這也是Madrigal一次性引入瑞博6條管線的核心邏輯;
同時這也解釋了Madrigal為何對siRNA的押注力度非同一般。
回到Madrigal圍繞Rezdiffra構建聯用矩陣戰略，核心還是在于公司想把Rezdiffra打造成MASH領域的基藥，正如腫瘤領域的PD-1一樣。
Rezdiffra 如今已被 Madrigal 通過"學術指南 + 商業化落地"雙輪推進，截至2026Q1活躍用藥患者超4.2萬;6000名MASH高頻處方醫生銷售網絡已建成，商業保險覆蓋率80%+，但 F2-F3 适用人群滲透率仍不足10%，未來增長空間巨大。
Madrigal這套已經跑通的MASH 臨床-注冊-商業化路徑，可延展至每一個與Rezdiffra合作的管線，這正是Madrigal合作夥伴最大的資源乘數效應所在。
02 瑞博硬核siRNA平台：Madrigal 合作最優解
明确了siRNA是Rezdiffra最性感的聯用方向，市場核心問題轉變為：為什麼Madrigal選中瑞博生物？
瑞博生物的RiboGalSTARTM技術平台大概率是吸引Madrigal的頭等要素，在大量Biotech依賴先驅Alnylam技術授權的背景下，它是全球少數幾個擁有自主知識産權、與MNC達成合作、且經過臨床驗證的GalNAc平台。
與行業标杆Alnylam的GalNAc平台相比，RiboGalSTARTM采用了差異化的分子設計：三價GalNAc結構以氮原子作為分叉點，擁有獨立知識産權的連接臂設計，并通過獨有的化學修飾平台提升siRNA穩定性和脫靶控制，形成了完全自主的技術路徑。
憑借自主可控、全技術鍊整合的小核酸藥物研發平台，瑞博生物已打通小核酸藥物開發的所有關鍵環節，實現了從早期研究到商業化的全生命周期支持。
這一全鍊路能力已被瑞博自身的臨床管線反複印證。
截至 2026 年初，RiboGalSTARTM已推進 7 個項目進入臨床開發階段，覆蓋心血管代謝、肝病、腎病等多個治療領域;其中臨床進度最快的三條管線均跻身全球同靶點前列——FXI siRNA vortosiran(RBD4059.歐洲 2b 期，抗血栓)是全球首款、臨床進度最快的 FXI siRNA 候選藥物;ApoC3 siRNA RBD5044(MRCT 2 期，抗高甘油三酯)與 PCSK9 siRNA RBD7022(中國 3 期，降血脂)則分别位列各自靶點全球第二。三條管線在早期臨床讀出中均展現出優異的安全性、長效性與強效性，與平台設計預期高度吻合。
值得注意的是，在肝内遞送小核酸管線高度内卷的情況下，專利布局量級、深度及廣度直接決定平台的商業價值。
截至2025年12月31日，瑞博生物在全球(中國、歐盟、美國、日本等主要司法管轄區)共有473項專利及專利申請，包括255項已授權專利和218項申請中專利，覆蓋siRNA序列、化學修飾、遞送技術、分子結構、聯合療法和臨床應用等。根據權威機構統計數據，瑞博已授權專利數量在全球siRNA企業排名第三，僅次于巨頭Alnylam和Arrowhead，在國内小核酸領域具有壓倒性的規模優勢，尤其其專利覆蓋的是技術平台層(修飾、遞送)而非僅管線層面，護城河極深。
兩個維度确認Madrigal選擇瑞博生物原因後，我們可以更深層次理解與Madrigal合作的内核：這是一種平台級長期綁定，并且後續裡程碑兌現概率極高，基于2個核心邏輯：
1)MASH總潛在患者池極大并且治療滲透率低，不同的基因型富集人群&患者分型均具備較大體量(如下圖)，各個siRNA管線開發潛力巨大，這也是這個deal總包值44億美元原因所在;
2)小核酸依靠堿基互補實現跨物種穩定靶向、精準抑制緻病基因，搭配肝髒定向遞送與極低 DDI 風險，動物藥效、臨床轉化和臨床可預測性遠高于小分子和抗體，因此臨床轉化成功率更高。未來合作的裡程碑大概率會穩定兌現。
03 聯手Madrigal卡位，已經赢在起跑線
瑞博與Madrigal合作帶來的卡位效應，源于先發優勢飛輪的轉動。
第一，聯用占位優勢和快速數據驗證。
雙方合作包含多個靶點，這些管線通過I期初步驗證後，由于Rezdiffra作為SOC(标準治療方案)的存在，Madrigal可以快速開啟"Rezdiffra + X"的聯用組合臨床。
這種"基石+聯用"的模式大大縮短了後續siRNA管線的上市時間，對于與瑞博同靶點開發、進度相似或落後的Biotech，其未來生存空間和競争優勢被大大壓縮。
第二，臨床開發資源協同與真實世界數據反哺。
瑞博合作管線可直接共享Madrigal在Rezdiffra開發和商業化過程中積累的核心資源：超過4.2萬名真實世界患者的治療數據、已建立的生物标志物體系、影像學評估方案以及III期肝穿刺活檢的操作經驗。
MASH是公認的臨床開發難度最大的适應症之一，III期試驗需要配對肝穿刺活檢作為組織學終點，患者招募周期長、脫落率高，很多MNC巨頭都不敢輕易涉足。Madrigal是極少數擁有MASH大型III期試驗完整執行經驗的公司(MAESTRO-NASH系列)，這些經驗直接轉化為瑞博合作管線在II/III期階段更高的成功率和更短的開發周期。
Rezdiffra商業化過程中積累的患者亞組分析、長期安全性數據，還可反向指導瑞博siRNA管線的臨床方案設計和患者分層策略，形成數據飛輪。
第三，商業化"借道"——最被低估的價值。
Madrigal已在美國建成覆蓋肝病科、内分泌科、心血管科的Rezdiffra專業銷售網絡(近900人團隊，觸及6000+核心處方醫生)，歐洲商業化團隊亦在搭建中。瑞博合作管線未來無需自建歐美銷售隊伍即可觸達目标醫生群體，這其中的商業化便利無需贅叙。
對于中國Biotech而言，歐美商業化本地化通常還需要“時間+成本”海量投入，瑞博通過合作将這一障礙完美跨越。
04 雙巨頭背書，戰略清晰度顯現
值得注意的是，這次并非瑞博在MASH領域的第一次重磅級合作。
2024年1月，瑞博已與勃林格殷格翰達成總金額超20億美元的MASH siRNA合作，利用RiboGalSTARTM平台開發多個全新靶點的創新資産。截至目前已順利落地三個裡程碑。
兩次重磅合作(BI超20億美元 + Madrigal 44億美元)，雙重背書了瑞博RiboGalSTARTM平台的全球競争力。
更重要的是，我們可以觀察到瑞博清晰的戰略邏輯：在MASH這個龐大且複雜的領域，選擇與領域内最強的巨頭聯手(BI在代謝領域深耕多年，Madrigal是MASH賽道全球首個商業化先行者);
而在自身擁有臨床卡位優勢的血栓抗凝領域(RBD4059.全球最快的FXI siRNA)和血脂領域(RBD5044. 有機會成為HTG大适應症最快的APOC3 siRNA)，則全速推進自主開發。在市場空間更廣闊的肝外遞送領域，率先布局，快速推進。大領域借力巨頭，優勢領域自主卡位，這是一家平台型Biotech理性配置資源的教科書式打法。
結語：未來，若Madrigal合作的6個MASH靶點中跑出2-3個成藥，保守以單品峰值10-20億美元計算，瑞博将獲得可觀的裡程碑收入和持續的銷售分成，帶來指數級的成長空間。疊加與BI合作的MASH管線以及自主推進的多個心血管代謝管線，瑞博生物正處于從平台驗證期向商業化爆發期跨越的關鍵節點。
MASH有機會把Madrigal帶到MNC的高度，那麼其戰略合作夥伴瑞博，自然也将乘風而上，加速完成從領先biotech向siRNA巨頭的華麗蛻變。
